Tijdens de eerste aanleg van spoorlijnen door de Staat worden standaardstations in vijf verschillende klassen gebouwd. Tijdens de aanleg van de spoorlijnen zijn diverse nieuwe uitvoeringen ontworpen. Zo komen er in 1865 twee nieuwe ontwerpen voor het type derde klasse. Terwijl één uitvoering in zo’n tien plaatsen verschijnt, komt het andere ontwerp alleen in Enschede, Hengelo en Meppel te staan. Het station van Enschede is juli 1866 als voorlopig eindpunt van de Staatslijn van Zutphen naar Duitsland in gebruik genomen. Het symmetrische gebouw heeft een hoog middendeel en aan beide zijden een lage zijvleugel. Naast de zijvleugels staan vrijstaande gebouwtjes. De ene is in gebruik als berging, in de andere bevinden zich de toiletten. Beide gebouwtjes zijn met een muur aan het stationsgebouw verbonden. In de loop der jaren is het station met verschillende aanbouwen vergroot en gaan er regelmatig stemmen op om het gebouw te vervangen door nieuwbouw. Het duurt uiteindelijk tot 1950 tot het verwaarloosde stationsgebouw te vervangen door nieuwbouw.
De elektrificatieplannen en bijbehorende emplacementswijzigingen zorgen ervoor dat NS zo’n 300 meter ten oosten van het oude gebouw een nieuw stationsgebouw laat neerzetten. Het gebouw is de eerste van een reeks grote naoorlogse stations die grotendeels uit beton bestaan. De wanden van het gebouw zijn opgetrokken uit maar liefst 3.500 betonnen prefab elementen. Het grootste deel van het station is uitgevoerd als kopstation. Tussen de kopsporen en het stationsplein komt een bijna vierkant ontvangstgebouw. Aan beide straatzijden komen brede bordestrappen en pergola’s. De trappen zijn nodig omdat de ontvangsthal op het hoger gelegen perronniveau is gesitueerd. Hierdoor is onder het gebouw plaats voor een fietsenstalling. Langs het zijperron voor het treinverkeer naar Duitsland komt een langgerekt laag bouwdeel. Ook krijgt het gebouw net als de soortgelijke wederopbouwstations uit die tijd een hoge klokkentoren waarin de schoorsteen van de centrale verwarming is verstopt. In eerste instantie is alleen het perron langs het gebouw overdekt. In 1975 krijgen ook de perrons langs de kopsporen een overkapping.
Voor de verplaatsing van het busstation naar de zuidzijde van het station is met name de zuidelijke entree in 2000 aanzienlijk verbouwd. Hierbij verdwijnt een groot deel van de oorspronkelijke inrichting en zijn diverse betonnen elementen vervangen door natuursteen. Ook komen er nieuwe trappen en een glazen luifel. Twintig jaar later is het stationsgebouw weer zoveel mogelijk in de oorspronkelijke staat hersteld.
Op de foto boven dit artikel de zuidzijde van het stationsgebouw van Enschede op 15 mei 2022. Voor de komst van het busstation is deze zijde van het station rond de eeuwwisseling verbouwd tot de belangrijkste entree. Hierbij zijn onder andere een brede trap over de entree naar de fietsenstalling en een grote glazen luifel aan het stationsgebouw toegevoegd.